Aspects moléculaires, cellulaires et physiologiques des effets du cannabis - Rapports publics - La documentation Française

Rapport présentant les résultats d'enquêtes épidémiologiques sur le cannabis et ses mécanismes d'actions moléculaires et cellulaires.& D'autre part, définition de la pharmaco-dépendance et de la différence entre drogues dures et drogues douces.& Description des aspects comportementaux des consommateurs de cannabis et analyse de la toxicité générale et de la toxicité neurocomportementale qu'il induit.& Enfin, recommandations pour un programme de recherches concertées.

Préambule p. 2

I - APERÇU SUR QUELQUES ENQUETES EPIDEMIOLOGIQUES RECENTES p. 4 à 8

II - ASPECTS MOLECULAIRES ET CELLULAIRES p. 9 à 30

II - A - LES RECEPTEURS DES CANNABINOIDES

II - B - DONNEES PHARMACOLOGIQUES

II - C - EFFETS DES CANNABINOIDES SUR L'EXCITABILITE NEURONALE ET LA TRANSMISSION SYNAPTIQUE

III - LA PHARMACODEPENDANCE ET LES HYPOTHESES D'HETEROSENSIBILISATION p.31 à 40

IV- ASPECTS COMPORTEMENTAUX p.41 à 45

V - TOXICITE GENERALE ET TOXICITE NEUROCOMPORTEMENTALE p.46 à 55

V- A - TOXICITE GENERALE

V - B - TOXICITE NEUROCOMPORTEMENTALE

V - C - RECHERCHE D'EFFETS THERAPEUTIQUES ET DE NOUVEAUX MEDICAMENTS

VI - CONCLUSIONS ET RECOMMANDATIONS p.61 à 67

ANNEXES : - p.68

GLOSSAIRE

GROUPES DE CONSULTATION

REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

RESUMES DES DIFFERENTSCHAPITRES

Des progrès récents ont permis d'identifier les cibles cellulaires des principes actifs du cannabis - récepteurs - et l'existence d'un « cannabinoïde physiologique » a été démontrée. Ceci a été possible grâce à l'utilisation conjointe de méthodes de biologie moléculaire et de toute une panoplie de molécules synthétiques interagissant très activement avec ces sites, soit en les activant (agonistes) soit en les inhibant (antagonistes). L'utilisation de ces composés pharmacologiques ouvre un large champ d'investigation sur les mécanismes d'action des cannabinoides et la mise au point de médicaments capables de pallier leurs effets négatifs.

Si la mise en évidence et le clonage des récepteurs CB1 et CB2 marquent un réel progrès dans l'étude des mécanismes d'action du cannabis au niveau moléculaire, un certain nombre de questions qui devraient susciter des recherches nouvelles méritent d'être évoquées. Elles concernent :

- l'existence de sous-types supplémentaires du récepteur des cannabinoides ;

- l'existence d'autres ligands endogènes, soit de la famille de l'anandamide, soit de nature peptidique, qui pourraient présenter, ou non, une spécificité soit de CB1 soit de CB2 ;

-la nécessité d'avoir à sa disposition des antagonistes CB2 qui permettraient de clarifier les actions immunosuppressives du Delta-9-THC. Par analogie avec les opiacés, on peut espérer parvenir ainsi à une meilleure connaissance au niveau moléculaire des phénomènes de tolérance et de dépendance.

Bien que la localisation cellulaire précise de la grande majorité des récepteurs aux cannabinoides ne soit pas encore connue, et que des voies anatomiques libérant un cannabinoïde endogène (anandamide) n'aient pas été décrites, la localisation des récepteurs dans certaines régions du cerveau permet d'expliquer (sinon de comprendre pleinement) certains effets caractéristiques des cannabinoides et de leurs dérivés naturels ou synthétiques. Il est alors raisonnablement possible d'envisager que les effets cataleptiques et ataxiques passent par une action au niveau des récepteurs situés dans les structures motrices, les effets cognitifs (attention et mémoire) par l'intermédiaire des récepteurs corticaux et hippocampiques, les effets endocriniens et l'hypothermie par les récepteurs hypothalamiques et hypophysaires, les effets analgésiques par la substance grise périaque ducale, la moelle et un certain nombre de modifications viscérales par les récepteurs localisés dans certaines régions du tronc cérébral, connues pour leur implication dans la régulation des fonctions végétatives.

Les résultats susceptibles d'être obtenus par imagerie fonctionnelle atraumatique in vivo chez l'homme devraient contribuer à améliorer la connaissance des bases neuronales de la toxicomanie du cannabis.

Considérant les effets aigüs et à long terme du cannabis sur l'excitabilité neuronale et sur les bases cellulaires de l'apprentissage et de la mémoire, il apparaît important de promouvoir des recherches dans trois directions :

. analyse des effets aigus du cannabis sur les conductances dépendantes du voltage des neurones centraux et sur les mécanismes élémentaires de la transmission synaptique. Ces études pourraient être réalisées dans des structures riches en récepteurs CB1 comme l'hippocampe ou le cortex cérébelleux.

. analyse des mécanismes des effets du cannabis sur la plasticité synaptique. Cette analyse devrait en particulier s'attacher à rechercher les points d'impact pré- et/ou postsynaptiques des effets des cannabinoides. Dans la mesure où l'anandamide pourrait être un ligand naturel des récepteurs cannabinoides cérébraux, il serait également important de tester les effets d'antagonistes des récepteurs cannabinoides sur les phénomènes de plasticité synaptique, afin de déterminer si les agonistes endogènes des récepteurs CB1 jouent un rôle physiologique dans les bases cellulaires de la mémoire.

. étude des effets du cannabis sur l'excitabilité neuronale de la transmission synaptique dans les systèmes de récompense et interactions possibles avec les systèmes dopaminergiques mésolimbiques et mésocorticaux. A ce niveau, l'étude devrait porter non seulement sur les effets d'application aiguë du cannabis in vivo ou sur les tranches in vitro, mais aussi sur l'étude d'animaux intoxiqués de façon chronique par cette drogue.

D'importantes pistes de recherches concernent non seulement les effets (toxiques) du cannabis sur le système nerveux central et périphérique, mais également certains domaines des sciences cognitives.

Si la dépendance au cannabis semble modeste par rapport à celle observée par les opiacés, l'expérience ne porte que sur des préparations de cannabis à 3% de THC. Or, l'apparition sur le marché de nouvelles espèces, dites « cannabis rouge », pouvant contenir jusqu'à 20 % de THC, pourrait induire une toute autre conclusion, la dépendance aux agents psychoactifs s'accroissant avec l'importance des doses consommées. Les mécanismes moléculaires de la dépendance et de la sensibilisation restent sujet à controverse. Il s'agit d'un axe de recherche qu'il faudrait développer en élaborant de nouveaux modèles d'étude.

Bien que la question de la pharmacodépendance au cannabis comporte encore de nombreuses inconnues, et que l'on débatte abondamment sur le problème de l'hétérosensibilisation (effet préparatoire qu'exerceraient les drogues dites douces à l'usage des drogues dites dures), l'alcaloïde principal du cannabis, le Delta9-THC, partage, avec maintes autres drogues, la capacité de faciliter l'autostimulation de récompense à la faveur d'une empreinte de la transmission dopaminergique, mais selon des mécanismes moléculaires encore inconnus. Parmi les principales questions auxquelles il faudrait pouvoir répondre, citons :

- la caractérisation d'une dépendance psychique sur les différents modèles expérimentaux habituellement utilisés,

- l'administration semi-chronique de Delta9-THC accélère t-elle l'installation d'une dépendance aux drogues dites dures ?,

- comment agit le Delta9-THC administré simultanément à une drogue dite dure sur la vitesse et l'intensité d'installation d'une dépendance à cette dernière ?,

- chez l'animal rendu dépendant à une drogue dite dure puis privé de celle-ci pour éteindre cette dépendance, le Delta9-THC exerce t-il une réinduction de cette dépendance ?,

- les interactions aiguës du Delta9-THC avec diverses autres drogues ou psychotropes utilisés en thérapeutique, l'interaction avec la nicotine, la caféine et l'alcool devraient être spécialement analysées.

Depuis l'accès de plus en plus fréquent sur le marché de cannabis à teneur élevée en Delta9-THC (cannabis rouge), la recherche d'une dépendance physique prend un intérêt accru et sa faisabilité accessible grâce à la disponibilité d'antagonistes.

Le cannabis fumé entraîne des troubles psychiques et comportementaux aigus et chroniques. Sa toxicité générale après administration unique est faible, en dehors de troubles neurocomportementaux préoccupants, déjà envisagés ; mais sa toxicité chronique n'est pas négligeable ; elle peut même être importante, du même type que celle du tabac fumé. La toxicité neurocomportementale du cannabis fumé peut avoir des conséquences médicales et médico-sociales (accidents de la route, postes de sécurité). Sa toxicité cardiovasculaire et pulmonaire à terme est à prendre en compte sérieusement. Le cannabis fumé est, comme le tabac, cancérogène et, bien que ce point soit controversé, certains auteurs ont décrit un effet toxique sur la reproduction. Les impacts sur l'apprentissage, la mémoire, la perception et l'attention ainsi que les phénomènes éventuels de dépendance ont été envisagés dans les chapitres précédents.

Les recherches qui sont menées sur le plan clinique doivent tenir compte de la personnalité des toxicomanes et isoler, pour une exploitation statistique particulière, les sujets où les troubles psychiques semblent préexistants à la consommation et prévalents.

Le niveau de consommation et la nature du produit utilisé doivent pouvoir être identifiés, les effets pharmacologiques du THC pouvant vraisemblablement varier en fonction des quantités consommées.

Les études en neuro-imagerie dynamique pourraient explorer l'existence d'effet - dose au niveau cérébral.

PREAMBULE

Monsieur François d'Aubert, Secrétaire d'Etat à la Recherche, constatant l'ampleur de la consommation de cannabis par les jeunes, et soucieux d'en apprécier les risques en matière de toxicomanie, a souhaité que l'Académie établisse un rapport qui se fonde sur les travaux réalisés dans ce domaine, qu'elle approfondisse certains aspects et propose, en conséquence, des axes stratégiques de recherche.

L'Académie a réuni, à plusieurs reprises, un groupe de consultation et un certain nombre d'experts afin d'analyser le problème sous des angles différents et complémentaires: scientifiques, médicaux, psychologiques, sociologiques et juridiques notamment. Notre Compagnie a produit un document préliminaire. Toutefois, afin de répondre aux demandes du Ministre de faire plus spécifiquement le point sur les aspects moléculaires et cellulaires des effets du cannabis et sur sa toxicité, elle a réuni un nouveau groupe de travail dont les réflexions ont conduit au présent rapport.

Ce rapport s'appuie, dans un premier temps, sur les résultats de quelques enquêtes épidémiologiques disponibles. Il considère ensuite les aspects moléculaires et cellulaires des mécanismes d'action du cannabis que les recherches récentes ont largement éclairés. Puis, il aborde la question de la pharmacodépendance et celle de la distinction entre ce que d'aucuns appellent « drogues douces » d'une part et « drogues dures », d'autre part *; c'est ainsi qu'il s'intéresse aux aspects comportementaux et, analyse en particulier les facteurs qui déterminent l'acte de consommer des drogues. Il explore, enfin, la dimension de toxicité générale et clinique avant de dégager des conclusions et recommandations susceptibles de dessiner une stratégie publique de recherche scientifique.

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